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Risankizumab nei pazienti con malattia di Crohn da moderata a grave

Risankizumab ( Skyrizi ), un anticorpo anti-interleuchina 23 [ anti-IL-23 ], è risultato superiore al placebo nel raggiungimento della remissione clinica ed endoscopica alla settimana 12 in uno studio di induzione di fase 2 randomizzato nei pazienti con malattia di Crohn da moderatamente a gravemente attiva.
Sono state valutate l'efficacia e la sicurezza della induzione endovenosa estesa e della terapia di mantenimento sottocutanea con Risankizumab.

Tutti i pazienti che hanno completato la fase di induzione di 12 settimane dello studio di induzione in doppio cieco della fase 2 sono stati inclusi in uno studio di estensione in aperto.
I pazienti che non hanno raggiunto la remissione profonda, definita come remissione clinica ( Crohn's Disease Activity Index, CDAI, inferiore a 150 ) e remissione endoscopica ( Crohn's Disease Endoscopic Index of Severity, CDEIS, inferiore o uguale a 4, o inferiore o uguale a 2 per pazienti con ileite isolata ), alla settimana 12 hanno ricevuto una terapia endovenosa in aperto con 600 mg di Risankizumab ogni 4 settimane per 12 settimane; i pazienti in remissione profonda alla settimana 12 sono entrati in una fase di washout di 12 settimane.

I pazienti in remissione clinica alla settimana 26 sono stati invitati a partecipare alla fase di mantenimento dello studio, in cui hanno ricevuto Risankizumab sottocutaneo in aperto ( 180 mg ) ogni 8 settimane per 26 settimane.

Gli endpoint di efficacia a 26 settimane sono stati la percentuale di pazienti in remissione clinica ( CDAI inferiore a 150 ) e la percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica ( CDAI inferiore a 150 o una riduzione rispetto al basale di almeno 100 punti ).
Gli endpoint di efficacia a 52 settimane erano la percentuale di pazienti che raggiungevano: remissione clinica; risposta clinica; risposta endoscopica ( riduzione del 50% di CDEIS rispetto al basale ); remissione endoscopica, come definita in precedenza; guarigione della mucosa; e remissione profonda.
La sicurezza è stata valutata nei pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio durante le fasi in aperto dello studio.

Dei 108 pazienti che hanno completato lo studio di induzione in doppio cieco di 12 settimane, 6 pazienti erano in remissione profonda ed erano entrati nella fase di washout di 12 settimane. 102 pazienti non erano in remissione profonda, 101 dei quali hanno ricevuto 12 settimane di Risankizumab 600 mg ( 33 dal gruppo placebo originale, 34 dal gruppo Risankizumab 200 mg e 34 dal gruppo Risankizumab 600 mg ); il restante paziente ha rifiutato di continuare lo studio.
Alla settimana 26, 54 su 101 pazienti ( 53% ) trattati con 600 mg di Rizankizumab erano in remissione clinica.

Tra i pazienti inclusi nello studio di estensione in aperto, i tassi di remissione clinica alla settimana 26 rispetto alla settimana 12 erano: 18 ( 55% ) rispetto a 6 ( 18% ) su 33 pazienti nel gruppo originale trattato con placebo; 20 ( 59% ) rispetto a 7 ( 21% ) su 34 pazienti nel gruppo originale di Risankizumab 200 mg; e 16 ( 47% ) rispetto a 9 ( 26% ) su 34 pazienti nel gruppo originale di Risankizumab 600 mg.
62 pazienti hanno ricevuto il trattamento di mantenimento con Risankizumab, compresi i 54 pazienti che hanno ottenuto la remissione clinica alla settimana 26, i 6 pazienti che avevano raggiunto la remissione profonda alla settimana 12 e un paziente a causa di una violazione del protocollo.

Alla settimana 52, la remissione clinica è stata mantenuta in 44 pazienti ( 71% ); 50 pazienti ( 81% ) avevano una risposta clinica, 22 pazienti ( 35% ) erano in remissione endoscopica e 34 pazienti ( 55% ) avevano una risposta endoscopica.
15 pazienti ( 24% ) hanno presentato guarigione della mucosa e 18 pazienti ( 29% ) hanno raggiunto una remissione profonda alla settimana 52.

Risankizumab è risultato ben tollerato senza nuovi segnali di sicurezza rilevati.
Gli eventi avversi emergenti dal trattamento più frequenti sono stati: artralgia ( 25 su 115 pazienti, 22% ), cefalea ( 23, 20% ), dolore addominale ( 21, 18% ), nasofaringite ( 18, 16% ), nausea ( 18, 16% ) e piressia ( 15, 13% ).
La maggior parte degli eventi avversi sono stati lievi o moderati e considerati non-correlati al trattamento dello studio.

Non ci sono stati decessi correlati al trattamento.

Il trattamento esteso di induzione con Risankizumab per via endovenosa in aperto è risultato efficace nell'aumentare la risposta clinica e i tassi di remissione alla settimana 26.
Risankizumab per via sottocutanea in aperto ha mantenuto la remissione fino alla settimana 52 nella maggior parte dei pazienti che erano in remissione clinica alla settimana 26.
Il blocco selettivo di interleuchina 23 merita ulteriori indagini come trattamento per la malattia di Crohn. ( Xagena2018 )

Feagan BG et al, Lancet Gastroenterol Hepatol 2018; 3: 671-680

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